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DNA鉴定之DNA甲基化(常见的表观遗传现象)

      DNA甲基化(D\A methylation)是常见的表观遗传现象,它是指在DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)的作用下,将甲基添加在DNA分子中的碱基上(Feinberg,2001)。研究发现,一个遗传完全一致的小鼠品系其皮肤却具有不同颜色,是基因的甲基化程度差异造成的。给怀孕母鼠进食富含甲基的食物时,引起了其基因表达模式的改变,使黄色的肥胖母鼠产下了标准褐色的健康体瘦仔鼠,并且这种皮毛颜色的性状差异往往由母鼠传递给后代。

      常见的DNA甲基化发生在DNA链上胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰为5一甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC)。哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%~7%,约70%的5-mC存在于CpG二联核苷。在结构基因的5端调控区段,CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列,这种富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG island),其大小为500~lOOObp,约56%的编码基因含该结构(郑志红和孙开来,2002)。CpG具有以下特征。①CpG主要位干基因的启动子区,少量位于基因的第一个外显子区。②CpG岛一般是非甲基化的。看家基因的启动子都含CpG岛,且保持非甲基化状态,组织特异性基因则缺乏这样的岛。哺乳动物基因有两种启动子,即富含CpG序列且保持非甲基化状态的启动子和CpG含量较少、在大多数组织中甲基化的启动子,后一种总是出现在组织特异性表达的基因内,其表达活性受到调控且在大多数组织中被抑制。③启动子区的CpG甲基化可直接导致相关基因的表观遗传学基因沉默,而基因下游,即非岛区CpG的甲基化不抑制基因的转录。目前认为基因调控元件(如启动子)的CpG岛中发生5-mC的修饰会在空间上阻碍转录因子复合体与DNA的结合,因此,DNA甲基化一般与基因沉默相关联,而非甲基化一般与基因的活化相关联。基因在甲基化后去甲基化( demeth-ylation)则往往与一个沉默基因的重新激活相关联。④启动子区CpG甲基化的密度与转录的抑制程度相关,弱的启动子能被密度较低的甲基化完全抑制,当启动子被增强子增强时,能恢复转录功能,但如果甲基化的密度进一步增加,转录就又会被完全抑制。
      DNA的甲基化分为维持性甲基化和构建性甲基化。维持性甲基化是指在甲基化的DNA棋板指导下使新合成的链甲基化。当一个甲基化的DNA双链复制时,新合成的DNA双链呈半甲基化,即保留链含有完整的甲基化标记,新生链呈非甲基化状态。这时,在Dnmtl的作用下,以保留链的甲基化位置为指导进行甲基化修饰。进一步的研究显示这种复制并不非常精确,每次细胞分裂中只有95%的CpG位点被还原出来。但是,即使一些特定的二核苷甲基化状态没有被复制出来,CpG岛的状态(甲基化/非甲基化)却会被可靠迪复铡下来:这对于基因印记中DNA甲基化模式的维持是非常重要的。DNA甲基化型在DNA复制中的维持机制也是重要的表观遗传学机制。
      构建性甲基化是指无需模板指导完成的甲基化修饰,它由不依赖半甲基化DNA分子中的甲基化模板链从头开始合成5-mC的从头甲基化酶催化,如Dnmt3a和Dnmt 3b。例如,在哺乳动物胚胎形成的初期,基因组中的DNA会发生去甲基化,随后,会在重新甲基化作用之下恢复到正常的甲基化水平,这种从头合成DNA甲基化的机制是什么?有一个观点认为,DNA区域的可触及性可以决定DNA甲基化的位置,因为DNA甲基转移酶并不能平均地接触到基因组任一位点,如结构紧凑的异染色质或失活的x染色体就很难触及。改变染色质局部结构的转录起始因子(如SNF2和染色质重构因子等)会影响DNA甲基化模式。也有观点认为,DNA序列自身决定了甲基化的目标。甲基化从某一个中心开始延伸,到将甲基化/非甲基化分界的CpG岛,甲基化的起始中心DNA具有重复序列,但确切的分子机制还不清楚。此外,也可能是特殊的DNA结构、RNA干扰和类似通过RNA分子识别RNA和DNA的机制启动了甲基化过程。
    此外,“甫乳动物基因组DNA甲基化型还涉及DVA去甲基化酶(DNAdemethylase)的作用。去甲基化包括非特异性去甲基化和特异性去甲基化。体外试验表明,去甲基化过程是在去甲基化酶的作用下利用核苷酸切除和连接而进行的核酸替代过程,并受RNA分子的调控。非特异性去甲基化发生在胚胎早期的植入期前,这时整个基因组发生了普遍的非特异的去甲基化过程。特异性的去甲基化具有组织和阶段的特异性,最早发生在植入期,大部分基因经历了重新甲基化过程,只有CpG岛未被甲基化,这可能是通过这种特异性去甲基化实现的。这一阶段的去甲基化酶活性的激活受锚定在cpG岛持异位点的蛋白贡ljlg影响,由反式作用因子识别基因附近的顺式调节元件来调控,另外,在个体生长发夸过程中特异性的基因被激活也可能与该调控机制相关。
 
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