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DNA鉴定之DNA甲基化的重要功能

      在表观遗传学的研究中,DNA的甲基化直接制约基因的活化状态,在生命过程中扮演着非常重要的功能。一方面,DNA甲基化与高等生物的生长发育密切相关,胚胎在发育和分化过程中,DNA序列一般不改变,但在特异性组织和器官中基因表达有特定的模式,这和DNA甲基化有密切关系。相同类型细胞之间存在高度保守的甲基化模式,而同一器官的不同类型的细胞中甲基化模式是不同的。甲基化模式建立于配子形成期,并在发育进程中不断变化,通过甲基化、去甲基化维持甲基化模式的动态平衡。另一方面,DNA甲基化与肿瘤的发生发展也有着极其重要的关系。肿瘤组织的基因组中普遍存在的低甲基化和局部区域的高甲基化现象,其分子机制还不清楚。目前的研究表明肿瘤相关基因的异常甲基化在肿瘤形成上起着重要的作用(BarioL et al. 2003)。肿瘤抑制基因、肿瘤转移抑制基因、激素受体基因、DNA謦复基因和血管生成抑制基因等启动子区的过甲基化都可使相应基因表达下调或不表达:例如,p16编码依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂,在控篾细胞周期l具有重要作用,在肺癌、乳腺癌和结肠癌中都发现了p16启动子的过甲基化和P16蛋白的异常表达。在肿瘤形成过程中,这些表观遗传性改变与遗传性改变(DNA序列改变)相互作用,最终导致肿瘤的发生。另外,甲基化的咆嘧啶容易自发脱掉氨基变成胸腺嘧啶,因而导致基因突变率增加。单核苷酸多态和基因突变中常检测到CpG—TpG的转变。例如,皮肤癌中常见到C→T或CC→TT的突变,在日光下暴露的细胞,甲基化的胞嘧啶形成嘧啶二聚体的概率比非甲基化的高5~15倍,表明甲基化提供了外因诱发肿瘤发生的内在机制。另外,随着年龄的增长,CpG岛的甲基化不断增加,从而使年龄成为一些肿瘤发病的危险因素。这些都说明甲基化和甲基化模式的异常在肿瘤的发生中扮演非常重要的功能,因此,近年来从甲基化的角度研究肿瘤的发生成为研究的热点。
      此外.DVA甲基化和其他生命过程也有亘要的联系,如雌性哺乳动物的x染色体失活,能很好地实现体内x染色体上基因表达剂量的平衡;看家基因的低甲基化,使其具有持续的表达活性;印记基因的高甲基化,使其具有不同于经典孟德尔遗传的方式;而转座子、病毒基因组的甲基化则是机体的天然防御体系等。可见,DNA甲基化在生命过程中扮演了非常重要的角色。
      DNA甲基化与基因沉默密切相关,但是DNA甲基化可能不是基因沉默的原因,而可能是其结果。例如,逆转录病毒的基因在感染后2天就被关闭,而相应启动子直到15天之后才被甲基化。类似地,失活x染色体中的沉默基因也是在关闭之后才被甲基化,而不是相反。从时间上看,往往先基因沉默,然后出现甲基化现象。一般认为甲基化机制是用来标识沉默基因的,而从发育早期开始,体细胞中很多基因启动子区域的甲基化对不可逆的基因沉默是必需的。含有DNA甲基转移酶的蛋白复合物能识别修饰过的H3-K9核小体组蛋白(Ulrey et a1.,2005)。甲基化能防止转录因子与启动子区域结合,并同时向结合蛋白发出信号,使其协同抑制基因表达。
 

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